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Fundamentos tecnológicos

El objetivo del “BREATHOMICS-IA" es detectar la enfermedad a través de los compuestos volátiles presentes en la respiración de las personas.

Para conseguir este objetivo, es necesario conocer los siguientes conceptos:

El proceso de una enfermedad

El cuerpo, a través de la piel, se comporta como una fortaleza frente a los ataques exteriores. Pero esta fortaleza tiene una serie de entradas (boca, ojos, nariz) por donde se puede entrar a su interior. El alimento, el aire que respiramos, el agua, son elementos esenciales para nuestro cuerpo y son bien recibidos. Pero existen otros elementos que, camuflados con los anteriores, intentan entrar a su interior: los patógenos (virus, bacterias, parásitos).

proceso

 

Una vez dentro, el cuerpo detecta que un intruso ha entrado generando una reacción inmunitaria que incluye una serie de reacciones para combatir al intruso (oxidación, reducción, hidrolisis, hidratación,).

En la mayoría de los casos, el intruso es derrotado, pero en otras ocasiones no.

El cuerpo al detectar que continúa dentro del cuerpo, libera a su ejército (anticuerpos) para vencer al enemigo.

En esta batalla, el cuerpo genera una serie de reacciones para derrotar al enemigo (Acetilación, metilación, sulfatación,). Estas reacciones producen una serie de compuestos (COVs /NCOVs) que efluyen a través del cuerpo (aire de respiración, piel, sangre, orina, saliva y heces).

Estos compuestos que ya se encuentran en la atmósfera, surgen en los momentos previos a que la persona presente los síntomas y pueden convertirse en una herramienta muy útil para detectar dicha enfermedad y anticipar medidas de prevención y de cura.

La respiración

El aire que se produce al respirar está compuesto en la siguiente proporción.

  • 99% de Gases: CO2, N, Agua, Oxigeno y gases inertes.
  • 1% de Compuestos volátiles orgánicos y no orgánicos
    • Exógenos (producidos por la comida y la bebida). No forman parte de la “huella”.
    • Endógenos (producidos por las reacciones metabólicas). Son los constituyentes de la “huella”

Algunos se presentan en concentraciones altas (ppm), como la acetona, el isopreno y el metanol; pero hay otros en concentraciones más bajas (Ppb/Ppt), como las cetonas, los aldehídos y el pentano.

 

fundamentos2

 

A la mezcla de todos estos componentes es lo que se denomina “El olor de la respiración”

Los COVs

El cuerpo humano desprende 1849 compuestos volátiles a la atmósfera, de los cuales 874 se produce a través de la respiración humana, 279 a través de la orina, 504 a través de efluentes de la piel, 353 de la saliva, 130 de la sangre y 381 de las heces.

Fundamentos3

 

En la tabla inferior, incluyo una lista de los principales COVs que se encuentran en la respiración.

 

 

 

Compuesto

Concentración Range (Ppb)

Acetaldehído

3–7

Acetona

656–836

Butanona

6–26

1-Butene

ND–495

Sulfito dimetílico

ND–46.5

Etanol

13–520

Acetato etílico

ND–116

Etileno

ND–233

Furano

ND–78.4

Hexanos

9–13

Isopreno

70–580

Isopropanol

50–260

Metanol

400–2,000

Methyl Ethyl Ketone

ND–45.3

Pentano

14

1-Pentene

ND–140

n-Propanol

ND–1,270

 

 

El proyecto “BREATHOMICS-IA”, va a estar dirigió exclusivamente a los compuestos volátiles presentes en el aire de la respiración por los siguientes motivos:

  • Representan un 35% del total (la mayor proporción)
  • Son accesibles (están en la atmosfera)
  • Mayor facilidad de detección.

Los compuestos volátiles como medio para detectar enfermedades

A continuación, se va a mostrar una lista de algunos compuestos volátiles, que constituyen “la huella” de algunas enfermedades.

 

COMPUESTO

Escala

Acción

Enfermedad

Acetaldehído

Ppb

El metabolismo del etanol

Disfunción hepática

Acetona

Ppb

El metabolismo de los ácidos grasos

Diabetes

Alquilaminas

Ppb

 

Renal función

Amoníaco

Ppb

Proteína metabolismo

Disfunción renal o hepática, ciclo de la urea

2-Aminoacetofenona

Ppb

Los productos metabólicos de las bacterias

Trastorno, encefalitis hepática, ejercicio, Infecciones

Carbón dióxido

%

Respiración

Producción de CO2, perfusión pulmonar, ventilación alveolar, patrones respiratorios, medición del metabolismo indirecto, eliminación de CO2 después de la anestesia y de los ventiladores.

Carbón monóxido

Ppm

Hemo catabolismo catalizado por el papel citoprotector de la hemo oxigenasa

Respuesta inmunológica a la infección, inducción de defensas antioxidantes

Sulfuro de Carbonilo

Ppb

Oxidación bacteriana intestinal de especies de azufre reducido

Receptor de trasplante de pulmón con rechazo agudo, disfunción hepática

Etano

Ppb

Peroxidación de lípidos, lesión aguda o lesión relacionada con una enfermedad crónica

Estrés oxidativo, respuesta inmunológica a la infección, inducción de defensas antioxidantes

Etanol

Ppb

 

Metabolismo bacteriano intestinal de los azúcares

Función gastrointestinal y hepática

Etileno

Ppb

La peroxidación de los lípidos que interviene en la señalización molecular, la lesión aguda o lesiones crónicas relacionadas con la enfermedad

Estrés oxidativo, respuesta inmunológica a la infección, inducción de defensas antioxidantes

Hidrogeno

Ppm

Metabolismo bacteriano intestinal de los carbohidratos, deficiencia de lactosa, trastornos de malabsorción digestiva y de monosacáridos, malabsorción de almidón

Enfermedades gastroentéricas, trastornos de la digestión y la absorción

Cianuro de hidrógeno

Ppb

Los productos metabólicos de las bacterias, sintetizados por P. aeruginosa

Infección

Sulfuro de hidrógeno

Ppb

El metabolismo bacteriano del tiol que contiene proteínas mediadoras del cerebro

Función gastrointestinal y hepática

Isopreno

Ppb

Puede participar en la regulación de la reductasa del HMGCoA

Biosíntesis del colesterol; estrés psicológico

Leucotrienos

Ppb

Procesos inflamatorios

EPOC

Isoprostanos

Ppb

Procesos inflamatorios

Fibrosis quística, EPOC

Metano

Ppm

Deficiencia de Disacaridasa, tiempo de tránsito gastrointestinal, sobrecrecimiento bacteriano, estática intestinal

Diagnósticos gastrointestinales, metabolismo bacteriano intestinal de los carbohidratos

Metanetiol

Ppb

El metabolismo de la metionina

Función hepática

Metilamina

Ppb

metabolismo de la proteína

 

Metilnicotinato

Ppb

Los productos metabólicos de las bacterias

Infección

Sulfuro de metilo

Ppb

 

Función hepática

Óxido nítrico

Ppb

Inflamación pulmonar, producción catalizada por sintasas de óxido nítrico involucradas en la vasodilatación, o neurotransmisión

Asma, EPOC, fibrosis quística, disfunción de los implantes pulmonares, cáncer de pulmón, respuesta del organismo a la infección, inducción de defensas antioxidantes.

Nitrito/nitrito

Ppb

Inflamación pulmonar

Fibrosis cística, asma

1-Pentano

Ppb

Peroxidación de lípidos, agua % respiración

Estrés oxidativo, peroxidación de lípidos, lesiones agudas o lesiones relacionadas con enfermedades crónicas, respuesta del organismo a la infección, inducción de defensas antioxidantes

Pentil furano

Ppb

Productos metabólicos de las bacterias

Infección

Prostanoides

Ppb

Inflamación pulmonar

EPOC

Cloruro de vinilo

Ppb

 

Exposición de COVs

Cis-1,2-dicloroeteno

Ppb

 

Exposición de COVs

Cloroformo

Ppb

 

Exposición de COVs

Bromodiclorometano

Ppb

 

Exposición de COVs

Tricloroeteno

Ppb

 

Exposición de COVs

H2O2

 

Estrés oxidativo

Asma, EPOC, bronquiectasia, SRAE

isótopos de carbono

 

Infección por H. pilori

Gastritis, úlcera duodenal, úlcera y cáncer gástricos.

BMACa

Ppb

Peroxidación de lípidos

Estrés oxidativo

Relación CO2/O2

 

Excreción de drogas

Monitoreo respiratorio de la relación CO2/O2 de la respiración

2,3-dihydro-benzofuran

Ppb

 

Cáncer de hígado

Hexano

Ppb

 

Cáncer de pulmón

Metil-pentano

Ppb

 

Cáncer de pulmón

o-toluidine

Ppb

 

Cáncer de pulmón

Anilina

Ppb

 

Cáncer de pulmón

Metanol

Ppb

 

Cáncer de pulmón

Cetonas

Ppb

 

Cáncer de pulmón

Todos estos compuestos y otros muchos mas constituyen la huella o biomarcador de las enfermedades expuestas anteriormente.

El objetivo es incluir sensores que permitan detectar la presencia o relación. Se ha elegido sensores, para mejorar la economía del dispositivo e incrementar la rapidez. Estos sensores se irán actualizando progresivamente con la aparición de nuevas patologías.

Pero para llegar a identificar estos sensores, ha sido necesario descomponer el aire de la respiración en sus componentes y analizarlo.

Para lograrlo es necesario usar técnicas espectrométricas capaces de extraer compuestos que se encuentran en concentración muy baja.

Descomposición del aire de la respiración.

La espectrometría de masas, es el único sistema capaz de lograr la descomposición.

Pero la espectrometría pura no es capaz por si sola, siendo necesario acoplar otras tecnologías para lograr la separación.

La tecnología que mas se usa es la Cromatología de gases acoplada a la espectrometría de masas (CG-MS), logrando una gran descomposición, pero por contra es necesario preparar la muestra y no es posible automatizarlo.

La tecnología que se va a usar en el proyecto es la Separación secundaria por ionización mediante spray  aplicada a la espectrometría de masas (SESI-MS), obteniendo un mejor análisis, menor tiempo de respuesta, no es necesario la preparación y es posible automatizar.

Una vez identificada la huella patológica y biomarcador, se procederá a la construcción de un dispositivo con sensores que puedan medir estos compuestos

 

Por lo tanto, el  dispositivo final del proyecto “BREATHOMICS-IA" estará constituido por un array de sensores, que es una red constituida por diferentes redes de sensores especializados, pudiendo identificar diferentes compuestos simultáneamente.

 

redes neuronales

 

 

Diseño electrónico

Este array de sensores estará integrado en un dispositivo electrónico con un controlador potente, con múltiples entradas y salidas para poder incorporar el array de sensores, con una capacidad de procesamiento alta y que pueda comunicarse con el exterior (Wifi)

Este dispositivo tomará el aire de un entorno controlado, donde la persona expulsa el aire de su respiración.

Como la concentración de estos compuestos es muy baja, se va a realizar los siguientes procesos:

  • Compresión. Este proceso consistirá en incrementar los componentes, mediante compresión
  • Extracción. Disminución de concentración de un compuesto exógeno de concentración alta, de esta forma incrementamos la concentración de los exógenos (los que queremos detectar) .

Red de voluntarios

Para que el Proyecto “BREATHOMICS" sea un exito, es necesario que se cumplan dos requisitos:

  • Crear una base de datos de huella patológica y biomarcadores
  • Crear sensores que sean capaces los compuestos que constituyen la huella patológica y biomarcadores.

Para crear la base de datos es necesario analizar muestras de miles del aire de la respiración de personas.

Si no es posible encontrar a esas personas, el proyecto será mediocre al no llegar a conclusiones determinantes.

Para lograrlo, el  Hospital la Paz facilitará la toma de muestras en sus instalaciones, junto con redes de voluntarios que se ofrezcan.

El procesamiento de estos datos se realiza con inteligencia artificial y para obtener resultados es necesario un proceso de aprendizaje, basado en datos.

Si no se obtiene las muestras de muchas personas, no se obtienen datos, por lo que el aprendizaje no es el adecuado y el resultado no es el correcto.

Las personas son esenciales para el proyecto

 

Recursos económicos

Para lograr un dispositivo final, es necesario desarrollar una serie de dispositivos intermedios que van validando nuevas hipoteses.

Así es necesario

  • PMV (realizado), para validar el concepto básico
  • PMV-G, para validación del concepto global
  • DEMO, cuyo objetivo es validar el proyecto
  • PROTO,  validación global.

Las fases PMV-G y DEMO requieren hardware de laboratorio costoso, por lo que es necesario la obtención de recursos económicos para lograr las fases posteriores (PMV-G 110K, DEMO 480K, PROTO 110K, PRODUCTO FINAL 70K).

Se están buscando las siguientes iniciativas  para lograr estos recursos.

  • Vía crowdfunding: creación de una campaña de mecenazgo.
  • Vía colaboradores. Empresas que ceden su material para el desarrollo de proyectos sociales.
  • Capital riesgo
  • Una mezcla de los anteriores
  • Obtención subvenciones 

Inteligencia artificial

Se van a usar algoritmos de regresión para obtener la cuantificación (huella patológica) y de clasificación para la cualificación (biomarcador).

Resultados correctos obtenidos a través de inteligencia artificial se basan en los siguientes parámetros

  • Datos. Es necesario contar con una cantidad alta de datos, para que todo el proceso de aprendizaje del algoritmo se produzca correctamente. De no lograrlo, los resultados no son satisfactorios.
  • Algoritmo. Es necesario elegir o desarrollar el algoritmo óptimo para obtener los resultados correctos y rápidos. Si no se escoge el algoritmo adecuado se puede llegar a resultados erróneos y tiempos excesivos.
  • Aprendizaje. De todos los datos disponibles, se dividen en tres grupos: aprendizaje (los encargados para que el algoritmo aprenda), verificación (los encargados para verificar que el algoritmo ha aprendido correctamente y se aplica optimización al algoritmo) y verificación (para comprobar que el algoritmo está listo para ser ejecutado). Si no se consiguen suficientes datos para que el algoritmo aprenda, no va a funcionar correctamente.
  • Verificación. Igual que el caso anterior.

Para lograr estos objetivos y lograr una mejor respuesta, se a crear en Kaggle. una competición con el reto de obtener los mejores algoritmos que resuelven el problema.

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